【S-PGD™-单基因病PGD检测系列】——马凡综合征

05-27-2018

1. 疾病介绍

马凡综合征(Marfan syndrome,MFS, OMIM 154700)又称蜘蛛指(趾)综合征(arachnodactyly),是一种遗传性全身性结缔组织疾病,为常染色体显性遗传,主要累及骨骼、心血管系统和眼睛等系统,其临床表现多变。MFS的主要危害是心血管病变,特别是合并主动脉瘤,人群发生率1/5000~1/10000,应早期发现、早期治疗。

临床表现

(1)骨骼系统改变:患者身材过高、体瘦、肢长。长头畸形、面窄、高腭弓,耳大且低位。牙齿不整齐。双臂平伸指距大于身长,双手下垂过膝,下半身比上半身长。手指细长呈蜘蛛指(趾)样,足呈扁平足或弓形足,肌肉发育差,肌张力低。手、足的小关节松弛、过伸,但脱位罕见。常有脊柱后突侧弯,于青春期生长迅速时明显加重。有时见漏斗胸、鸡胸、脊柱后、侧突、脊椎裂等。

(2)眼部改变:典型损害为晶状体脱位,脱位是由于含原纤维蛋白的悬韧带薄弱所致,见于3/4的患者,常为双侧。晶状体脱位可在很早发生,甚至发生在宫内。由于眼球前后径增长,常有高度近视、白内障、视网膜剥离、虹膜震颤等。

(3)心血管系统改变:主动脉壁薄弱,导致主动脉根部及升动脉扩张,主动脉瓣关闭不全,有损伤时可发生夹层动脉瘤,是造成死亡的主要原因。主动脉受限扩张的部位在X线的心影内,故胸片不能发现,而超声心动图可检出。当病变累及主动脉窦可致主动脉闭锁不全。此外二尖瓣脱垂、二尖瓣关闭不全亦属本病重要表现,60%患者听诊可听到二尖瓣、主动脉缩窄等。也可合并各种心率失常如传导阻滞、房颤、房扑等。

(4)其他改变:10%的病例可出现自发性气胸或肺气肿。常有腹股沟疝气,修补后易复发。常有皮胀纹(striae distensae),脊椎蜘蛛膜囊肿或窒息。行中枢神经系统CT或MBI检查可发现典型MFS患者硬脊膜扩张,可出现头痛症状,严重的腰背痛或神经功能障碍。

MFS的临床诊断要综合考虑主要和次要脏器系统受累的表现。其中主要脏器受累包括:有家族史,眼、心血管及骨骼表现,具有高度的诊断意义。MFS需与下列疾病作鉴别诊断:

①同型胱氨酸尿症;
②Ehlers-Danlos综合征;
③先天性挛缩性蜘蛛指(趾)综合征(congenital contractural arachnodactyly);
④蜘蛛指(趾)样综合征(Marfanoid syndrome)。黏膜神经瘤(mucosal neuromas)、嗜铬细胞瘤和甲状腺髓质癌等病患者可出现类似蜘蛛指(趾)综合征的体征。

2. 疾病相关基因介绍

MFS,常染色体显性遗传性结缔组织病,由15号染色体长臂上的FBN1基因突变所致。FBN1基因定位于15q21.1,长约230kb,含66个外显子,编码2871个氨基酸,编码产物为原纤维蛋白1(fibrillin 1,FBN1)。原纤维蛋白1广泛分布于细胞外基质中,是弹力纤维组织中与弹性蛋白相关的微纤维的重要成分,也是眼球晶状体悬韧带的主要成分,且存在于人的骨骼中,和骨细胞有关,所以原纤维蛋白的合成缺陷可以解释MFS的典型临床症状改变。

FBN1基因的突变包括错义、无义、插入、缺失等,分布于整个基因,在转录产物剪接过程中也可出现外显子丢失等现象。据HGMD数据库统计显示:截止至2016年1月,已发现1961种突变,以错义突变居多。由于FBN1基因比较大,外显子数目较多,其突变可以发生在整个基因的任意区域,没有集中的突变热点,导致筛查突变的难度增加。基因突变检出率较低也是目前研究此疾病的最大难题。

3. 案例分享

基本信息

家系特点:父亲为马凡综合征(MFS)患者,其FBN1基因发生突变(c.2201G>T);母亲正常;无先证者,寻求PGD助孕。

检测父母双亲、胚胎6个。 

检测方法

嘉宝仁和S-PGD™——三重防护

JBRH解决方案检测特点

检出率高,适用范围广;
检测结果准确,能够有效检测到重组,可无先证者;
靶向捕获设计,方案灵活,便于临床成本控制。

S-PGD™检测结果

单体型结果图示

JBRH基于SNP连锁分析的S-PGD™解决方案优势


临床意义:

更适用于临床使用:对每种疾病精细化设计,检测致病位点,可检测到重组,检测准确度更高;

分析结果更灵敏:测序不但能够利用设计好的SNP,还能发现新的SNP并加以利用,提高了重组断点的检测灵敏度;

帮助减少马凡综合征患儿的出生,有利于优生优育。