【S-PGD™-单基因病PGD检测系列】——成骨不全

05-27-2018

1. 疾病介绍

成骨不全(osteogenesis imperfect, OI),是一类以骨脆性增加、骨量减少为病理特征的遗传病统称,新生儿发病率为1/12000~1/15000。由于以易发骨折为标志,故临床上又称“脆骨症”(osteopsathyrosis)。OI最主要的致病基因是Ⅰ型胶原蛋白编码基因COL1A1和COL1A2。随着对该病分子机制的认识,目前发现了多个其他的导致OI的基因(类成骨不全,syndromes resembling OI, SROI)[2004年,plotkin等]。OI可分为8种类型,其中1~4型的致病基因已经发现,这些致病基因包含Ⅰ型胶原蛋白基因和非胶原蛋白基因。

(一)Ⅰ型成骨不全(osteogenesis imperfect type 1)

临床表现:Ⅰ型成骨不全最常见,约占全部病例60%,常染色体显性遗传。表现最轻,但变异度很大。

・ 大部分患者出生时正常,10%患者出生时有骨折,出生后轻微创伤即可导致骨折,青春期后骨折减少,肢体畸形主要是骨折所致,常有下肢弯曲,其他畸形有膝外翻,扁平足伴内翻跖。

・ 成人患者20%有进行性后凸侧弯,20%有听力丧失,至50岁全聋,以传导性耳聋为主,有的为传导及感觉性耳聋。

・ 尽管骨和牙本质胶原是相同的,但临床上牙本质发育不全仅在一部分患者身上发生,因此,根据是否有牙本质发育不全又将Ⅰ型OI分为ⅠA型和ⅠB型。ⅠA型无牙本质发育不全,ⅠB型有牙本质发育不全,表现为牙齿脱色而且牙釉质极易从牙本质处发生折断,导致乳牙和恒牙迅速侵蚀。

・ 非骨骼表现主要为蓝巩膜、心脏合并症和关节过度松弛。关节过度松弛可能是由于患者肌腱、关节囊及支持结构强度的降低引起的。X线显示普遍性骨质生成减少,可见陈旧骨折及正常骨痂形成。下肢长骨弯曲,脚骨常于骨折部位产生畸形。

(二)II型成骨不全(osteogenesis imperfect type 2)

临床表现:II型成骨不全,大部分属常染色体隐性遗传,少部分为常染色体显性。表现严重,通常在围产期死亡。

・ 致死型:婴儿身材矮小伴有不对称短肢畸形,颅骨畸形而柔软,巩膜常为深蓝灰色。
・ X线特征为长骨弯曲及肋骨串珠。
・ 约有一半胎儿死产,其余因胸廓小、呼吸功能不全于出生后不久死亡,少数能活过新生儿期于一岁内死于心肺并发症。

(三)III型成骨不全(osteogenesis imperfect type 3)

临床表现III型成骨不全,常染色体隐性或显性。病情轻重变异很大。

・ 大部门患者出生时有骨折,儿童期多次骨折,长骨畸形,进行性脊柱后凸侧弯,青春期加重,可导致严重心血管障碍。随年龄增长,骨骼畸形严重。虽于出生时体重身长正常,但最终身长矮小。
・ 巩膜蓝随年龄增长而变淡。典型的三角形脸,头颅相对大,少数有耳聋,有牙质生成不全。
・ X线显示普遍性骨质生成不全,伴多发骨折,脊柱椎体高度扁平,颅骨可见缝间骨,但无成骨不全Ⅱ型的肋骨串珠及长骨弯曲畸形。

(四)Ⅳ型成骨不全(osteogenesis imperfect type 4)

临床表现:Ⅳ型成骨不全,常染色体显性遗传。巩膜和听力正常,仅表现为骨质脆弱。

・ 骨折可发生在出生时,有的患者至成人期也不出现骨折。骨骼畸形变异大,如有的患者出生时唯一表现为下肢弯曲,四肢脊柱进行性畸形,而无骨折史。许多患者随年龄增长肢体弯曲减轻。

・ 早期临床上不易于Ⅰ、Ⅲ型鉴别、至成年期有明显的骨质疏松。按有无牙质生成不全分为A及B两个亚型。

2. 疾病相关基因介绍

多数情况下,OI是由发生在编码Ⅰ型胶原蛋白的COL1A1或COL1A2基因中的显性突变引起的。OI患者的胶原在数量和质量上都低于正常人。COL1A1和COL1A2基因位于7号和17号染色体上,已发现的突变类型超过800种。某些不太常见的中度至重度型的OI,和COL1A1或COL1A2突变无关,引起这类OI的特定基因突变尚未被确定,可能的基因包括可以帮助控制骨发育和骨形成的基因。不到10%的OI病例被认为是由位于胶原通道上的基因隐性突变引起的。已确定的有发生在脯氨酸羟化酶(LEPRE1)和软骨相关蛋白(CRTAP)上的基因突变。还有一些罕见的尚不知由何种基因引发的OI类型。 

Ⅰ型成骨不全,为常染色体显性遗传,其致病基因位于17q21.33的COL1A1基因,COL1A1有51个外显子,编码1464个氨基酸。Ⅰ型OI主要由COL1A1基因无功能突变所致,导致Ⅰ型胶原蛋白量减少,但存在的胶原蛋白组成和结构是正常的。

II型成骨不全,大部分属常染色体隐性遗传,少部分为常染色体显性。致死型OI的突变基因有编码Ⅰ型胶原蛋白的COL1A1和COL1A2。COL1A2基因位于7q22.1,有52个外显子,编码1366个氨基酸。II型OI突变类型多为甘氨酸错义突变,影响三螺旋结构从而影响蛋白稳定性;除以上突变类型外,常染色体隐性遗传性致死型OI还可以由于编码胶原脯氨酸3‘羟基化酶复合物组分的基因CRTAP、LEPRE1、PPIB基因突变所致,这些基因的产物共同构成胶原脯氨酸3‘羟基化酶复合物,该复合物对Ⅰ、Ⅱ和Ⅴ型胶原进行翻译后修饰。这些基因突变导致胶原蛋白不能正确修饰而不能发挥功能。

III型成骨不全,常染色体隐性或显性。导致Ⅲ型OI的致病基因包括COL1A1,COL1A2,CRTAP,LEPRE1,PPIB,FKBP10和SERPINH1。 FKBP10基因位于17号染色体上,编码内质网蛋白,该蛋白调控Ⅰ型前胶原蛋白折叠和分泌;SERPINH1基因编码胶原结合蛋白,该基因突变导致Ⅰ型前胶原加工和分泌异常。

Ⅳ型成骨不全,遗传方式主要为常染色体显性遗传,也有常染色体隐性遗传,已发现的突变基因包括COL1A1,COL1A2, CRTAP, FKBP10和SP7,其中SP7基因编码骨细胞分化转录因子,该基因突变导致分骨细胞分化异常。

Ⅰ型胶原蛋白:

胶原蛋白是脊椎动物体内含量最丰富的细胞外基质蛋白,在骨组织中,Ⅰ型胶原蛋白占总蛋白90%,Ⅰ型胶原蛋白由两条α1链和1条α2链组成,分别由位于17号染色体上(17q21.33)的COL1A1基因编码和位于7号染色体上(7q22.1)的COL1A2基因编码。每条α链包含一个三股螺旋,可表示为(Gly-X-Y)338 , α前体合成后经过修饰后组装。Ⅰ型胶原分布于大多数结缔组织,如骨、肌腱、皮肤、巩膜、血管系统等,这也解释了OI除骨组织外有巩膜、肌腱和血管系统症状。

3. 案例分享

基本信息

家系特点:母亲为成骨不全患者,其COL1A2基因发生突变(c.982G>T);父亲正常;先证者4例,寻求PGD助孕。

检测父母双亲、先证者4例,胚胎9个。 

检测方法

嘉宝仁和S-PGD™——三重防护

JBRH解决方案检测特点

检出率高,适用范围广;
检测结果准确,能够有效检测到重组,可无先证者;
靶向捕获设计,方案灵活,便于临床成本控制。

单体型结果图示

JBRH基于SNP连锁分析的S-PGD™解决方案优势

临床意义:

更适用于临床使用:对每种疾病精细化设计,检测致病位点,可检测到重组,检测准确度更高;

分析结果更灵敏:测序不但能够利用设计好的SNP,还能发现新的SNP并加以利用,提高了重组断点的检测灵敏度;

帮助减少成骨不全患儿的出生,有利于优生优育。